Die Stadt folgt einem besonderen Verlauf: entlang einer Kantenlinie von oben nach unten erbaut, verfügt sie heute über eine lange zentrale Hauptstraße von etwa eineinhalb Kilometern, welche ausgehend von der Porta al Prato über einen Höhenunterschied von 50 bis 60 Metern hinauf zur Piazza Grande führt: Die Häuser sind entlang der Hauptstraße angeordnet und entlang einiger kurzen und engen Gassen, die oft steil sind und mehr oder weniger vertikal von der Hauptstraße abzweigen.

Die wichtigsten Gebäude blicken fast alle auf die Hauptstraße und bilden eine lange Reihe von Fassaden, fast wie in eine Zurschaustellung von architektonischen Entwürfen sehr hohen Niveaus. Montepulciano hat zwei Blütezeiten der Architektur vorzuweisen, das sechzehnte Jahrhundert und die Wende des siebzehnten zum achtzehnten Jahrhundert.

Während des sechzehnten Jahrhunderts gab es eine besonders einschneidende städtische Entwicklung, wobei sich die Adelsfamilien der Stadt auf die Konzeption und den Bau von neuen Fassaden beschränkten, um das Prestige der Eigentümer zu steigern: der Bau der imposanten Tempelkirche von San Biagio außerhalb der Stadtmauern, nach dem Entwurf von Antonio da Sangallo dem Älteren, hatte einen „Stil" geschaffen, auf den die meisten der lokalen Baumeister Bezug nahmen. So entstanden die Paläste Avignonesi, Cocconi, Cervini, Gagnoni - Grugni, Contucci und Tarugi, um nur die wichtigsten zu nennen. Dazu kommen zahlreiche Gebäude, die in Montepulciano als geringer eingestuft werden, anderswo aber durchaus zu den wichtigen Bauwerken zählen würden (zu nennen wären der Palazzo Bellarmino und der ehemalige Seminarspalast, wo sich heute die Mosaik-Schule in der Via Talosa befindet, sehenswert für ihre schönen Innenhöfe).

Die andere wichtige Periode ist geprägt durch die Präsenz und den Einfluss des berühmten Architekten und Jesuitenbruders Fra Andrea Pozzo, der in Montepulciano die beeindruckende Kirche Il Gesù mit ihrem nahezu kreisförmigen Grundriss geschaffen hat, den Festsaal des Palazzo Contucci mit seinen Perspektiveeffekten und zahlreiche Innengestaltungen, die auf ihn zurückgehen: Santa Chiara außerhalb der Stadtmauern und vor allem die Kirche Santa Maria, Beispiele für nüchternen und anmutigen spätbarocken Stil. Eine weitere Gruppe von Gebäuden verkörpert die bedeutende Architekturperiode des späten sechzehnten Jahrhunderts: Es ist die Kathedrale mit ihrem nüchternen Innenraum, deren Monumentalität sich ausschließlich auf das Spiel der Linien und Formen stützt, entworfen von Ippolito Scalza aus Orvieto (1532-1617), sowie die Loggia delle Erbe und die Kirche Madonna delle Grazie, die ihm traditionellerweise zugeschrieben werden.

Zu guter Letzt wären die beiden Wahrzeichen aus dem fünfzehnten Jahrhundert zu nennen, der Rathauspalast und die Kirche von St. Augustinus, bei denen sich Elemente des Humanismus und der Spätgotik überlagern, beides Werke von Michelozzo di Bartolomeo; und schließlich die Tempelkirche von San Biagio, imposante Wallfahrtskirche mit Zentralplan auf dem Grundriss des griechischen Kreuzes, mit ihrer Fassade, die von zwei Türmen flankiert wird (einer davon unvollendet). Ihre perfekte Kuppel ist eine beispielhafte Zusammenfassung der Architekturtheorie der Renaissance. Dies ist wohl das Hauptwerk von Antonio da Sangallo dem Älteren und die ideale Inspirationsquelle für die neue Peterskirche im Vatikan von Antonio da Sangallo dem Jüngeren.

Das weit ausgedehnte Gemeindegebiet hat keine vergleichbaren architektonischen und künstlerischen Werke zu bieten: der kleine Ort Valiano, auf einem Hügel über dem Chianakanal gelegen, hat einen ganz eigenen Charme, von dort genießt man einen herrlichen Ausblick auf das Chianatal nach Westen und die Hügel von Cortona im Osten. Sehr beeindruckend sind die beiden Hügel von Totona, die vor der Stadt liegen, und die Cappuccini, unweit südlich gelegen. Mit ihren Wäldern bieten sie Wanderwege von großem landschaftlichen Wert.