Die Stadt Montepulciano hat eine Geschichte, die teilweise dadurch geprägt wurde, dass sich die Stadt an der Kreuzung zweier Straßen von regionaler Bedeutung befindet (von Chiusi nach Arezzo von Süden nach Norden und vom Orciatal zum Chianatal und zum Trasimenosee von Ost nach West). Zum anderen Teil ist sie geprägt durch ihre strategische Lage an der Grenze zwischen den Einflussgebieten von verschiedenen frühmittelalterlichen Machtzentren (Orvieto, Perugia, Siena, Florenz).

Dies führte dazu, dass sich in den ersten Jahrhunderten des zweiten Jahrtausends Reichtum und Macht so bemerkenswert entwickelten, dass die Stadt zur begehrten Beute wurde und sich eine beachtliche Autonomie verschaffte indem sie ihre Allianz an die großen Städte verkaufte, welche in ständigem Konflikt untereinander waren.

Ihr endgültiger Eintritt in den florentinischen Staat ab 1511 untermauerte zwar die formale Bedeutung (welche sich in der Größe von öffentlichen und privaten Gebäuden widerspiegelt, die ab diesem Zeitpunkt entstanden und in der Errichtung der Diözese im Jahr 1561). Leider setzte aber auch langsam ein wirtschaftlicher und sozialer Niedergang ein, bis zu dem Punkt, dass im achtzehnten Jahrhundert der Großherzog der Toskana Peter Leopold darüber besorgt war und sich überlegte, wie man ein derart renommiertes aber auch dekadentes Zentrum wiederbeleben könnte.

Im neunzehnten Jahrhundert sorgten die Urbarmachung des Chianatals und die erneute Bedeutung der Stadt als Verwaltungszentrum der Region für eine spürbare Belebung, die aber nicht über die zweite Hälfte des zwanzigsten Jahrhunderts hinausreichte; der Bevölkerungsschwund des Tales, weil viele Landwirte in den Norden abwanderten als Arbeitskräfte für die Fabriken, und die sich wandelnden Anbaumethoden im Agrarbereich, konnte immer noch nicht vollständig durch ein vergleichbares Wachstum bei den kleinen und mittleren Industriedienstleistungen wettgemacht werden. Dennoch hat das künstlerische und historische Prestige der Stadt immer noch einen liebenswerten Charme, auch auf internationaler Ebene. Dies lässt hoffen, dass sich Montepulciano endgültig als Zentrum von kulturellen Produktionen durchsetzen kann.